- Сообщения
- 5.680
- Реакции
- 3.518
Введение
Лизергиновая кислота, основной фрагмент, полученный из алкалоидов спорыньи, был синтезирован в четырнадцати последовательностях, начиная с 3-бета-карбоксиэтилиндола. Исходный материал превращали в промежуточный 1-бензоил-5-кето-1,2,2а-3,4,5-гексагидробенз-[cd]-индол (3) , содержащий три из четырех колец, присутствующих в лизергиновой кислоте. Этот кетон, в свою очередь, был преобразован в тетрациклическое соединение, 9-кето-7-метил-4,5,5а,6,6а,7,8,9-октагидроиндоло-[4,3-fe]-хинолин (8) и, таким образом, в лизергиновую кислоту (14) . Этот синтез не прост и требует большого лабораторного опыта и знаний в области химии. Кроме того, существует ряд манипуляций с опасными веществами, которые необходимо проводить с соблюдением строгих мер безопасности .(8β)-9,10-Дидегидро-6-метилэрголин-8-карбоновая кислота:
точка кипения: 536,2±50,0°С при 760 мм рт.ст.;
Температура плавления: 240°С;
Молекулярная масса: 268,31 г/моль;
Плотность: 1,4 ± 0,1 г/мл;
Номер CAS: 82-58-6.
Оборудование и посуда:
- Реактор гидрирования стальной 2-3 л;
- Стальной автоклав 500 мл;
- Лабораторные весы (подойдут 0,01 — 500 г);
- Круглодонные колбы 100, 200, 500 мл, 5 и 10 л;
- Водородный (H2) компрессор и происхождение;
- колба Бюхнера и воронка (большая) 5 л [для небольших количеств можно использовать фильтр Шотта];
- ротовап-машина (большая);
- источник вакуума ;
- Делительные воронки 500 мл и 2 л;
- Баллон с азотом ~50-70 л (1 бар);
- Крышки-перегородки для колб;
- Ванна с соленой ледяной водой;
- 5 л x2, 2 л x2; 1 л х2; 500 мл x2; 100 мл x3; стаканы по 50 мл x 2;
- Стеклянный шприц или пипетка Пастера;
- Магнитная мешалка или верхняя мешалка;
- Установка вакуумной перегонки;
- обратный холодильник ;
- подставка для реторты и зажим для крепления аппарата ;
- Термометр лабораторного класса (от -20 °C до 200 °C) с адаптером для колбы;
- Индикаторная бумага pH;
- Стеклянная палочка и шпатель;
- Лампочка 250 ватт.
Реагенты
- 3-индолпропионовая кислота (1) , 94,6 г (0,5 моль);
- 9,5 л дистиллированной воды (H2O);
- ~400 г гидроксида натрия (NaOH);
- 116 г никеля Ренея (Ni);
- 1050 мл концентрированной соляной (HCl) кислоты;
- 2 мл серной кислоты (конц. H2SO4);
- 210 мл 12 н. водного раствора гидроксида натрия (NaOH);
- 180 мл бензоилхлорида;
- ~1,5 л метанола (MeOH);
- ~1,6 л этанола (EtOH);
- 201,2 мл тионилхлорида (SOCl2);
- 1950 мл сероуглерода (CS2);
- 240 г хлорида алюминия (AlCl3);
- 2,5 л бензола;
- 500 мл 2 н. гидроксида натрия (NaOH);
- ~3,2 л диэтилового эфира (Et2O);
- 3,3 л ледяной уксусной кислоты (AcOH);
- 352 г (1,1 моль) пербромида гидробромида пиридина;
- 5 л хлороформа (CHCl3);
- ~1000 г Сульфат магния (MgSO4);
- 307 г (2,35 моль) метиламиноацетонэтиленкеталя (5) ;
- 4,5 л бензола;
- ~500 г Активированный уголь (С);
- ~1 л ацетона;
- ~500 г бикарбоната натрия (NaHCO3);
- 80 мл холодного уксусного ангидрида (Ac2O);
- 1,5 г боргидрида натрия (NaBH4);
- 75 мл диоксида серы (жидкий SO2);
- 40 г цианида натрия (порошок NaCN);
- 300 мл цианистого водорода (жидкий HCN);
- 78 мл 1,5% гидроксида калия (KOH) вод. решение;
- 8,5 г гидратированного арсената натрия;
- ~ 50 мл ксилола;
- 100 мл разбавленного раствора гидроксида аммония (NH4OH);
- 16,9 г метоксида натрия (MeONa).
Процедура
1-Бензоил-3-(бета-карбоксиэтил)-2,3-дигидроиндол (2)3-индолпропионовая кислота (1), 94,6 г (0,5 моль), растворяли в 600 мл воды, содержащей 20 г гидроксида натрия. Раствор смешивали примерно со 100 г никелевого катализатора Ренея и гидрировали при комнатной температуре в 2-3-литровой стальной гидрогенизационной бомбе при давлении Н2 3000-4000 фунтов на кв. дюйм (207-276 бар). Восстановление обычно завершалось через 20—30 ч, после чего катализатор отфильтровывали и промывали небольшим количеством воды. К фильтрату добавляли концентрированную соляную кислоту, 85 мл, и раствор охлаждали. Если восстановление было неполным, непрореагировавшую индолпропионовую кислоту отделяли в этот момент и удаляли фильтрованием. Затем фильтрат бензоилировали по обычной методике Шоттена-Баумана, используя 210 мл 12 н. гидроксида натрия и 180 мл бензоилхлорида. Раствор поддерживали щелочным на протяжении всего процесса бензоилирования, а температуру поддерживали ниже 40°С путем охлаждения. Когда бензоилхлорид полностью прореагировал, смесь охладили и подкислили 300 мл концентрированной кислоты HCl. Неочищенный продукт отфильтровывали и промывали водой, после чего экстрагируют 4 порциями по 1 л горячей воды для удаления бензойной кислоты. Горячий сиропообразный продукт (2) после декантации водного экстракта кристаллизовали из нескольких объемов метанола; выход 103 г (70 %), т.пл.: 151-153 °С
1-Бензоил-5-кето-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-[cd]-индол (3)
1-Бензоил-3-(бета-карбоксиэтил)-2,3-дигидроиндол (2) , 118 г (0,4 моль) смешивали с 200 мл чистого тионилхлорида. Раствору давали постоять 30 мин, после чего его осторожно нагревали в течение 15-20 мин на паровой бане. Избыток тионилхлорида полностью выпаривали при температуре ниже 30°С в вакууме и неочищенный хлорангидрид растворяли в 200 мл сероуглерода. Затем раствор хлорангидрида тонкой струйкой добавляли к энергично перемешиваемой суспензии 240 г хлорида алюминия в 1750 мл сероуглерода, содержащейся в 5-литровой колбе (В КАПОДЕ!!!). Комплекс отделился, и перемешивание стало затруднительным. Смесь нагревали с обратным холодильникоми перемешивали в течение часа для завершения реакции, после чего очень осторожно разлагали, добавляя 500 г льда, 250 мл конц. HCl кислоты и 500 мл воды. Во время разложения перемешивали, охлаждали путем периодической отгонки сероуглерода в вакууме и экстрагировали продукт 2 л бензола. Экстракт тщательно промывали 500 мл 2 н. гидроксида натрия тремя порциями, а затем водой. Его сушили над сульфатом магния и затем упаривали в вакууме до небольшого объема. Медленное добавление нескольких объемов эфира вызвало кристаллизацию желтого кетона (3) . Его фильтровали и промывали эфиром; выход 85,3 г ( 77% ), т.пл.: 146-147°С. Образец перекристаллизовывали для анализа из бензол-эфира.
1-Бензоил-4-бром-5-кето-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-[cd]-индол (4 )
Раствор 304,7 г (1,1 моль) 1-бензоил-5-кето-1,2,2а,3,4,5-гексгидробенз-[cd]-индола (3) в 2200 мл ледяной уксусной кислоты нагревали до 40°С. При освещении реакционной смеси 250-ваттной лампой порциями в течение нескольких минут при встряхивании добавляли 352 г (1,1 моль) пербромида гидробромида пиридина. Раствор нагревали до 60°С и выдерживали при 55-60°С в течение 0,5 ч. Смесь обрабатывали углем и концентрировали в вакууме до небольшого объема. Остаток растворяют в 2200 мл хлороформа, раствор несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток (4) кристаллизуют из 2200 мл смеси уксусная кислота:эфир, 1:1; Т.пл.: 180,5-181,5 °С, выход 270 г ( 69 % ).). Вторую порцию (31 г) менее чистого материала получали путем концентрирования фильтратов.
1-Бензоил-2,2а,3,4-тетрагидро-4-[метил-(2-метил-1,2-диоксолан-2-ил-метил)-амино]-бенз-[cd]-индол-5- (1H)-он (6)
Раствор 270 г (0,76 моль) 1-бензоил-4-бром-5-кето-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-[cd]-индола ( 4) и 307 г (2,35 моль) метиламиноацетонэтиленкеталя (5) в 4500 мл сухого бензола кипятили в атмосфере азота в течение 21 ч в 10 л RBF с обратным холодильником. Смесь охлаждали и отфильтровывали 151 г ( 93,5% ) гидробромида метиламиноацетона и этиленкеталя, т.пл.: 158-159°С.
Фильтрат несколько раз промывали ледяной водой, после чего экстрагировали .с 2,5 л холодной разбавленной соляной кислоты, содержащей 150 мл концентрированной кислоты. Кислые экстракты немедленно добавляли к избытку охлажденного льдом разбавленного гидроксида натрия. Продукт экстрагировали 1 л хлороформа, раствор в хлороформе сушили над сульфатом магния, обрабатывали углем и концентрировали в вакууме. Остаточный кеталькетон (6) кристаллизовали из ацетона; Т.пл.: и смеси. Т.пл.: 135-136°C, выход 220 г ( 71% ) .
5-Кето-4-[N-метил-N-ацетониламино]-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-[cd]-индол (7)
20 г 1-бензоил-2,2а,3 ,4-Тетрагидро-4-[метил-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил-метил)-амино]-бенз-[cd]-индол-5-(1H)-он (6) был растворяют в смеси 250 мл концентрированной HCl-кислоты и 250 мл воды, и раствор выдерживают в атмосфере азота при 37°C в 3-5 л RBF в течение пяти дней. Смесь охлаждали, обрабатывали углем, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме до небольшого объема. Остаток обрабатывали избытком бикарбоната натрия; продукт экстрагировали холодным хлороформом и растворитель удаляли в вакууме при комнатной температуре. Сырой дикетон (7)измельчали в порошок, суспендировали примерно с 75 мл 1:1 бензолового эфира и фильтровали; выход 9,8 г ( 77% ), т.пл.: 105-107°С. Образец для анализа перекристаллизовывали из бензол-эфира или этанола; Т.пл.: 109-110°С; Моногидрохлорид получали из разбавленного этанола; Т.пл.: 200 °C разл
9-Кето-7-метил-4,5,5а,6,6а,7,8,9-октагидроиндоло-[4,3-fg]-хинолин (8)
25 г 5-Кето-4-[N- метил-N-ацетонил]-амино-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-[cd]-индол (7) смешивали с 550 мл абсолютного этанола. Смесь перемешивали в атмосфере азота и охлаждали до -15°C в 2-5 л RBF. Затем добавляли метоксид натрия, 16,9 г, и смесь перемешивали при температуре от -10°С до -12°С в течение десяти минут. Реакционную смесь охлаждали до -25°С, продукт фильтровали на 6,5-дюймовой воронке Бюхнера и промывали небольшим количеством холодного этанола и эфира. При очень минимальном воздействии воздуха (содержит метоксид натрия!) сырой кетон (8) немедленно суспендируют с небольшим количеством ледяной воды и повторно фильтруют. Его промывали ледяной водой, этанолом и эфиром; выход 16,2 г (69% ), т.пл.: 145-147°С. Аналитический образец перекристаллизовывали из разбавленного этанола; Т.пл.: 155-157°С; Дигидрохлорид готовили и перекристаллизовывали из водного ацетона; Т.пл.: 270 °C разл .
4-Ацетил-9-кето-7-метил-4,5,5а,6,6а,7,8,9-октагидроиндоло-[4,3-fg]-хинолин (9)
9-Кето-7-метил- 24 г 4,5,5а,6,6а,7,8,9-октагидроиндоло-[4,3-fg]-хинолина (8) добавляли к 80 мл холодного уксусного ангидрида. Смесь выдерживали при 25°С в 200 мл RBF около 5 мин, после чего тщательно охлаждали, продукт (9) фильтровали и промывали эфиром; выход 20,5 г ( 76% ), т.пл.: 167-170°С. Вторую порцию получали выпариванием фильтрата; это повысило общий выход до 82%. Образец перекристаллизовывали из смеси ацетон-этанол; Т.пл.: 169-170°С; Гидрохлорид готовили в этаноле и перекристаллизовывали из водного этанола; Т.пл.: 250 °C разл
4-Ацетил-9-гидрокси-7-метил-4,5,5а,6,6а,7,8,9-октагидроиндоло-[4,3-fg]-хинолин (10)
10 г 4-ацетил-9 К смеси 150 мл метанола и 10 мл воды в 500 мл РБФ. Добавляли 1,5 г боргидрида натрия и давали возможность протекать реакции при комнатной температуре до небольшого объема, и смесь 15 мл конц. Добавляли кислоту HCl и 60 мл воды. Гидрохлорид (10) , выделившийся при охлаждении, отфильтровали и промыли метанолом, 9,0 г ( 79% ). Образец перекристаллизовывали из разбавленного этанола; Т.пл.: 245-246 °C разл .
4-Ацетил-9-хлор-7-метил-4,5,5а,6,6а,7,8,9-октагидроиндоло[4,3-fg]-хинолина гидрохлорид (11)
4-ацетил-9-гидрокси -7-метил-4,5,5а,6,6а,7,8,9-октагидроиндоло-[4,3-fg]-хинолина гидрохлорид (10) , 3,1 г, растворяли в 75 мл жидкого диоксида серы, содержащего в стеклянном лайнере в стальном автоклаве на 500 мл. Добавляли 1,2 мл тионилхлорида, сосуд закрывали и выдерживали при 25°С в течение 6 часов. Автоклав вентилировали и удаляли реакционную смесь. Диоксиду серы давали испариться, в то время как объем раствора поддерживали постоянным медленным добавлением сухого эфира. Аморфный хлоргидрохлорид (11) фильтровали, промывали эфиром и сушили в вакууме, т.пл.: 130-135°С, разл. Выход 3,5 г. Использование 9-бета-эпимерного спирта в этой реакции дало тот же хлорид с сопоставимым выходом .
4-Ацетил-9-циано-7-метил-4,5,5а,6,6а,7,8,9-октагидроиндоло-[4,3-fg]-хинолин (12)
Сухой порошкообразный цианид натрия, 40 г ., добавляли к 300 мл. ледяного жидкого цианистого водорода. Смесь перемешивали и охлаждали на льду, и 7,5 г неочищенного аморфного 4-ацетил-9-хлор-7-метил-4,5,5а,6,6а,7,8,9-октагидроиндоло[4,3f/ Добавляли гидрохлорид g]-хинолина (11) , указанный выше. Перемешивание продолжали в 500 мл RBF в течение 30 мин, после чего цианистый водород быстро отгоняли при пониженном давлении ниже примерно 10°C. Остаток смешивали с хлороформом и ледяной водой, и полученную смесь фильтровали. Органический слой отделяют, водную фазу экстрагируют .дважды хлороформом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, обесцвечивали и растворитель отгоняли в вакууме. Продукт (12) кристаллизуют из этилацетата; выход 3,3 г. ( всего 54% в пересчете на гидрохлорид спирта), т.пл. 172-174°С. Перекристаллизация из того же растворителя повысила т.пл. до 181-182°С
9-Карбометокси-7-метил-4,5,5а,6,6а,7,8,9-октагидроиндоло-[4,3- fg ]-хинолин (13)
Продукт (12) , указанный выше, 1,0 г, был смешивают с 15 мл метанола и 0,25 мл воды. Смесь охлаждали и медленно добавляли 2 мл концентрированной серной кислоты. Раствор запаивали в стеклянную трубку в атмосфере азота и нагревали при 100°С в течение 23-24 ч в 100 мл RBF с обратным холодильником. Смесь обрабатывали обесцвеченным углем и затем концентрировали в вакууме примерно до 10 мл. Его выливали на смесь хлороформа (30 мл), льда и 10 г бикарбоната натрия. Слой хлороформа отделяют, водную фазу экстрагируют .с 3 порциями по 10 мл хлороформа. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, упаривали досуха и продукт (13) кристаллизовали из бензола; выход 0,51 г ( 53% ), т.пл.: 159-160°С. Его перекристаллизовывали из этилацетата; Т.пл.: 160-161 °С ;
Синтетическая dl-лизергиновая кислота (14)
Смесь 9-карбометокси-7-метил-4,5,5а,6,6а,7,8,9-октагидроиндоло[4,3-fg]хинолина (13) , 3,9 г и 78 мл 1,5% раствора гидроксида калия кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут в атмосфере азота . Добавляли гидратированный арсенат натрия, 8,5 г, и никель Ренея (16 г, влажный), предварительно дезактивированные кипячением в суспензии ксилола, и смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в атмосфере азота в течение 20 часов в 200 мл RBF с обратным холодильником. конденсатор. Раствор обрабатывали углем и неочищенную лизергиновую кислоту (14) осаждали нейтрализацией до pH 5,6. Его фильтровали и промывали водой; выход 1,04 г, Т.пл.: 240-242°С разл. Вторая порция, 0,16 г, т.пл.: 233-235°С, разл. также было получено; общая доходность 30% . Кислоту можно очистить, растворив ее в разбавленном гидроксиде аммония, обработав обесцвечивающим углем и повторно осадив двуокисью углерода. Т.пл.: 242-243°С, разл; смесь с d-лизергиновой кислотой, приготовленная из натуральной d-лизергиновой кислоты, также имела разл. 242-243°C. Безводную кислоту получали сушкой в вакууме в течение нескольких часов при 150°С .
